艾滋病毒基因治疗的原理是怎样的有没有成功

艾滋病毒基因治疗的原理是怎样的 有没有成功的案例

一、艾滋病的基因治疗原理

（1）反义核酸

互补于mRNA的DNA或RNA，在细胞内形成双链分子，它能阻碍mRNA的剪接、运送、翻译，并且降低mRNA的稳定性，从而影响病毒基因的表达与复制。

目前尚需要解决的问题是反义核酸的专一性转移和进入靶细胞之前的降解。

（2）核酶

核酶是具有催化RNA自我剪切反应的核酸，可以在培养细胞上干预HIV基因的表达。

但是核酶的稳定性比较低，在生理条件下反应缓慢。

（3）可溶性CD4分子的表达

编码CD4的基因已经得到克隆，并已经在真核系统中表达。将CD4分子的编码基因通过逆转录病毒载体导入到外周淋巴细胞、骨髓造血干细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞中，表达出来的CD4分子可以与入侵的HIV病毒包膜蛋白Gp120结合，竞争性的保护CD4+T淋巴细胞不受或少受感染。

（4）特异性抗体的诱导

通过诱导机体产生抗HIV的特异性抗体也是抗HIV治疗的一个重要方法。将gp120的基因导入人体中使其表达，诱导抗包膜蛋白Gp120的特异性抗体，不仅可以诱导产生IgG，而且可以引发特异性的细胞免疫。

（5）Tat蛋白突变体表达

Tat蛋白在HIV病毒基因的复制和转录过程中有着极为重要的反式调控作用，将突变体形式的tat基因导入人体后，突变体大量表达，竞争性地结合Tat蛋白受体位点，抑制或干扰HIV病毒基因组的正常复制和转录功能。

（6）艾滋病疫苗

HIV疫苗被认为是预防艾滋病的最有效工具。注射了艾滋病疫苗便可以在一段时间内防止艾滋病。但是HIV变异频率非常高，世界不同地区甚至同一个感染个体不同时期HIV的基因组都可能有较大差异，这就导致了从基因角度研制疫苗的难度。

二、基因治疗存在的困难

（1）基因治疗的合理性

①基因治疗的疾病一般是目前无法得到根治、严重的遗传学疾病，而且这些疾病很容易造成患者死亡。因此，基因治疗方法比较容易得到患者或监护人的同意，同时也比较容易得到政府有关部门的批准。

②尽管基因治疗困难重重，但是科学家们认为，基因治疗的思路是正确的，因此一直在坚持不懈地研究着、实践着。

③基因治疗蕴藏着丰富的商业利润。对于基因治疗而言，即使以后可以用于临床，其收费也会很高。由于不少人为了治病可以不惜借钱，因此在巨大商业利润的驱动下，国家或私人都投入了大量的研究资金，这样就进一步刺激了基因治疗的发展。

（2）基因治疗的困难

①基因治疗的进展，依赖于基础理论研究的突破，而且并不是说知道了致病基因，人类就有办法对付它了。目前人类对很多基因病的致病基因及其基因间的相互作用机理尚不清楚。

②需要寻找合适的靶细胞，让转入的基因在患者体内能持久地发挥作用。

③每个靶细胞只能整合入一个基因。体内生化物质是处于一种动态平衡状态，基因表达产物少了不行，多了也不行。

④要选择、构建合适的载体。现在常用的载体是病毒，尤其是反转录病毒，虽然它们都进行了无害化处理，但是科学家还是报道了接受基因治疗的人易患癌症的事实。

⑤现在还缺乏令人满意、有效地将目的基因导入受体细胞染色体位置的办法。

三、用艾滋病病毒转基因治疗罕见遗传病取得初步成功

肾上腺脑白质失养症是一种罕见的遗传病，昨天在华盛顿美国基因和细胞治疗年会上，科学家宣布用基因治疗17名患者16名获得了初步成功，经过基因工程病毒为载体的基因治疗2年后，16名患者仍然存活。这一研究是过去研究结果的进一步扩大，会进一步推动肾上腺脑白质失养症基因治疗的临床应用速度。

肾上腺脑白质失养症为一X性连隐性遗传性的神经退化疾病，因患者细胞内缺乏一种处理非常长链饱和性脂肪酸的蛋白酶，导致过氧化物体peroxisome非常长链饱和性脂肪酸（verylong-chainfattyacids,VLCFA）的代谢异常，特别是C24、C26，导致细胞内VLCFA异常堆积。超长链脂肪酸主要沉积在大脑白质和肾上腺皮质，侵蚀脑神经系统的髓鞘内分泌细胞，进而妨碍神经传导和肾上腺功能。可在不同年纪发病，表现也很分歧，以最典型的儿童大脑型而言，平均发病年龄为7岁，会先丧失行动自主能力，而后语言能力渐也丧失，在一年、二年之内进入植物人状态，通常在诊断后数年内死亡。

治疗这种疾病唯一被授权的方法是骨髓移植，骨髓移植的治疗该病的理论是，用来自骨髓的单核细胞进入大脑转变为小胶质细胞，这些细胞产生正常的非常长链饱和性脂肪酸的蛋白酶，帮助处理非常长链饱和性脂肪酸。但是骨髓移植也存在风险，包括免疫排斥，配型困难等问题。作为一种选择，2000年代后期，法国科学家用携带目标基因的病毒载体感染的骨细胞进行基因治疗的尝试。2009年，该研究小组在《科学》报道了这种方法的治疗效果。

在蓝鸟生物技术公司支持下，哈佛大学波士顿儿童医院科学家DavidWilliams等对这种治疗方法进行了更大规模的临床研究，首先从17名脑型肾上腺脑白质失养症男孩患者采集血液白细胞，这些孩子年龄在4-13岁不等，然后用HIV病毒携带目标基因对这些细胞进行处理，然后将这些细胞回输给患者。

Williams认为这些结果非常令人激动，没有患者发生基因错误插入导致细胞失控增殖发生白血病，这是过去基因治疗曾经遭遇的一个问题。其中一名患者发生膀胱炎，另一名发生心律不齐，治疗后都恢复。

但是这些患儿并不是完全康复，基因治疗没有逆转肾上腺脑白质失养症，这些骨髓来源的细胞转变为胶质细胞需要几个月时间。但是他们已经可以上学进行正常生活。Williams说，其中一个关键是早期发现，早期进行治疗。

这一治疗方法要获得FDA批准必须等到所有患者治疗时间达到2年，欧洲已经批准了一种罕见病基因治疗方法，不久可能会批准第二种，但是FDA至今没有批准任何一项基因治疗方法。

四、基因治疗成功将体内潜伏的HIV-1前病毒清除

HIV/AIDS仍是最棘手的医学难题之一，目前全球约4000万感染者，每年新增感染病例约200万。抗病毒鸡尾酒疗法（高效抗逆转录病毒治疗，HAART）能够有效控制HIV-1的复制，但是难以对付潜伏在细胞内的前病毒。一旦停止鸡尾酒疗法，潜伏的前病毒活化后产生大量游离病毒。因此，艾滋病患者必须终身服药。清除患者体内的潜伏前病毒是HIV/AIDS领域最棘手的问题。

近些年，基因编辑技术尤其是CRISPR/Cas9技术的发展让人们看到了解决这一难题的曙光。之前的研究表明这一技术在体外HIV-1感染细胞模型上能够将潜伏在细胞内的HIV-1前病毒清除，并且证明此技术对细胞无毒副作用且无脱靶效应，能够精确的切割HIV-1前病毒的5′到3′LTR9709bp前病毒DNA。这一发现提供了清除患者体内潜伏HIV-1前病毒的新策略。

然而，最大的挑战在于如何向体内感染的组织或细胞中导入CRISPR/Cas9系统。近几年备受关注的腺病毒相关病毒（A*）基因传递系统获得了极大的发展，以其低毒性与导入基因的持续表达时间长等特性而广泛应用于癌症、心脏病、神性系统疾病、关节炎、肌营养不良症和囊性纤维化等疾病。此研究利用A*基因载体将saCas9/gRNA运送到有HIV-1前病毒整合的转基因小鼠与大鼠中，两周后，研究人员提取了试验动物不同器官组织中的DNA，分析结果显示实验动物各组织的HIV-1前病毒都被从其基因组中切除了。

此研究成果具有重大的临床意义，在未来几年进一步优化此技术的基础上可能会开展部分临床试验。

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